Gekruiste vrouwelijke dieren (F1’s) worden gekruist met gekruiste mannelijke dieren van een derde en vierde ras. Voor hun nakomelingen, de tweede generatie in de kruising, wordt de notatie F2 gebruikt. In dit systeem kan het volledige effect van heterosis bij de gekruiste moeders (F1) en vaders (F1) worden benut. Vierwegkruisingen worden veel gebruikt in commerciële fokprogramma's voor pluimvee. Twee redenen vormen de motivatie voor deze viervoudige kruisingen in de productie van leghennen en vleeskuikens: het exploiteren van heterosis en het combineren van de speciale kenmerken van rassen en kruisingen in één dier die niet gemakkelijk tegelijkertijd in één ras kunnen worden verbeterd. In deze pluimveefokprogramma’s zijn veel (15-20) eigenschappen belangrijk; velen van hen zijn negatief gerelateerd aan elkaar en/of hebben een lage erfelijkheidsgraad. De selectie op eigenschappen in de gespecialiseerde lijnen en vervolgens het combineren van de eigenschappen van de lijnen door kruising levert de volledige winst voor combinatiegeschiktheid en voor heterosis op.
